Mã đề tài:	NĐT 8-10J
Tên đề tài:	Nghiên cứu bào chế và đánh giá tác dụng của thuốc tiền liệt thanh giải dùng điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt
Cấp đề tài:	Dự án cấp Nhà nước
Đơn vị chủ trì:	Cơ quan Đại học Huế
Đơn vị thực hiện:	Trường Đại học Y dược
Loại hình đề tài:	Ứng dụng
Lĩnh vực:	Nam học, Y học dân tộc; y học cổ truyền
Mục tiêu đề tài:	1. Nghiên cứu kỹ thuật bào chế, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ởn định của cao và chế phẩm cốm “Tiền liệt thanh giải” 2. Đánh giá tính an toàn và một số tác dụng dược lý của chế phẩm trên động vật thực nghiệm. 3. Đánh giá tác dụng điều trị bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt của thuốc nghiên cứu trên lâm sàng.
Nội dung đề tài:	2.1. CHẤT LIỆU NGHIÊN CỨU Thuốc cốm tan Tiền liệt thanh giải - Thành phần gồm Bạch hoa xà thiệt thảo (Herba Hedyotis difusae 15g; Đan sâm (Radix Salviae miltiorrhizae)15g; Hoàng bá (Cortex Phellodendri)10g; Hồng hoa (Flos Carthami tinctorii ) 10g; Ngưu tất (Radix Achyranthis bidentatae) 10g; Thương truật (Rhizoma Atractylodis) 5g; Vương bất lưu hành/quả xộp (Fructus Fici pumilae) 20g; Ý dĩ (Semen Coix) 20g. Tá dược vđ. Các vị thuốc đạt tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV, riêng vị thuốc Vương bất lưu hành là một vị thuốc nam chưa có tiêu chuẩn nên cần nghiên cứu khảo sát một số chỉ tiêu, thành phần lý hóa để xây dựng tiêu chuẩn cơ sở. - Dạng bào chế: Thuốc cốm tan Tiền liệt thanh giải 9g/gói. Đượcsản xuất theo qui trình nghiên cứu tại Công ty cổ phần Dược phẩm Khang Minh, Tp. Hồ Chí Minh (Công ty đã đạt tiêu chuẩn GMP, GLP, GSP - WHO). 2.2. Đối tượng nghiên cứu - Trên thực nghiệm: chuột nhắt trắng chủng Wiss, thỏ chủng Orytolagus cuniculus, chuột cống trắng đực, khoẻ mạnh, do Viện Vệ sinh dịch tễ trung ương cung cấp. - Trên lâm sàng: 200 bệnh nhân nam ≥ 50 tuổi, có rối loạn tiểu tiện, được chẩn đoán PĐLTTTL bằng y học hiện đại, vào điều trị nội ngoại trú tại Khoa Nội tổng hợp và lão khoa Bệnh viện Trung ương Huế, Phòng Bảo vệ sức khỏe cán bộ Tỉnh thừa thiên Huế, Bệnh viện Trường Đại học Y Dược Huế, từ 12/2012 đến 6/2016. 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Nghiên cứu kỹ thuật chiết xuất, bào chế, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm cốm “Tiền liệt thanh giải” - Nghiên cứu kỹ thuật chiết xuất + Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho dược liệu Vương bất lưu hành. Kiểm nghiệm các vị thuốc và tiêu chuẩn bao bì trước khi đưa vào nghiên cứu: Theo các phụ lục và chuyên luận của DĐVN IV. + Chiết xuất: nghiên cứu tối ưu phương pháp, dung môi chiết xuất: ethanol và nước. So sánh các dịch chiết trước và sau loại tạp bằng các phản ứng hóa học, sắc ký lớp mỏng với chất chuẩn hoặc dược liệu chuẩn. + Nghiên cứu qui trình cô cao: cao thuốc sau khi loại tạp được cô dưới áp suất giảm và cô thường. Khảo sát điều kiện cô (thời gian, nhiệt độ, áp suất, tỷ trọng cao). Thông số khác. Đề xuất điều kiện cô cao - Bào chế cốm tan TLTG: Nghiên cứu qui trình pha chế: theo phương pháp bào chế cao của DĐVN IV (tạo khối ẩm, sát hạt) ; Phương pháp tạo hạt bằng thiết bị máy sấy tầng sôi. - Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho cao và cốm TLTG: theo DĐVN IV và CP 2010. - Nghiên cứu độ ổn định của cao thuốc và sản phẩm Nghiên cứu độ ổn định theo 2 phương pháp: Lão hóa cấp tốc và theo dõi ở điều kiện thực của cao thuốc và thành phẩm. 2.3.2. Đánh giá tính an toàn và một số tác dụng dược lý của chế phẩm trên động vật thực nghiệm - Nghiên cứu độc tính: Nghiên cứu độc tính cấp theo phương pháp Litchfield – Wilcoxon. Nghiên cứu độc tính bán trường diễn: theo hướng dẫn của WHO. - Nghiên cứu tác dụng dược lý * Nghiên cứu tác dụng trên mô hình gây PĐLTTTL: Đánh giá tác dụng của thuốc thử trên mô hình gây PĐLTTTL ở chuột cống trắng đực bằng testosteron phối hợp với bisphenol A theo mô hình của Jian-Hui Wu và cộng sự. *Nghiên cứu tác dụng chống viêm: tác dụng chống viêm cấp trên mô hình gây viêm chân chuột bằng carragenin và mô hình gây viêm màng bụng chuột. Tác dụng chống viêm mạn trên mô hình gây u hạt thực nghiệm bằng amiant. Gây u hạt thực nghiệm theo ph¬ương pháp của Ducrot, Julou và cộng sự trên chuột nhắt trắng. 2.3.3. Đánh giá tác dụng điều trị PĐLTTTL trên lâm sàng - Sử dụng phương pháp thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mở, có đối chứng. Chia đối tượng nghiên cứu thành 2 nhóm: Nhóm chứng: được điều trị bằng Alfuzosin (Xatral) 5mg, ngày uống 2 viên chia 2 lần sáng chiều.Nhóm điều trị: dùng cốm TLTG, ngày uống 2 gói chia 2 lần sáng chiều. Thời gian điều trị cả 2 nhóm là 2 tháng (60 ngày), đánh giá kết quả sau 1 tháng, sau 2 tháng. So sánh kết quả trước và sau điều trị. - Đánh giá kết quả dựa vào 4 chỉ tiêu: thang điểm IPSS, điểm chất lượng cuộc sống, lưu lượng nước tiểu trung bình và thể tích nước tiểu tồn dư. Chia làm 3 mức độ: Kết quả tốt: IPSS 7; QoL 2; Vtd ≥ 50%. Khá: IPSS, QoL giảm 1 mức độ; Vtd giảm ≥ 25%- 50% .Kém: IPSS, QoL biến đổi ít. Vtd không thay đổi hoặc tăng lên. - Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc: theo dõi toàn trạng bệnh nhân, mạch, nhiệt độ, huyết áp, các phản ứng dịứng, mẩn ngứa, mổi mề đay, biến đổi chức năng gan: AST, ALT, chức năng thận: ure máu, creatinin máu, protein niệu, hồng cầu niệu, bạch cầu niệu, công thức máu, xét nghiệm nước tiểu. 2.4. Xử lý số liệu Các số liệu được xử lý trên máy vi tính, sử dụng phần mềm SPSS 16.0 và Excel 7.0 for Windows.
Kết quả đề tài:	Thuốc cốm tan tiền liệt thanh giải (TLTG) có tác dụng hoạt huyết hóa ứ, thanh thấp nhiệt, thông lợi bàng quang, bổ thận. Bài thuốc được xây dựng dựa trên bài cổ phương gia thêm một số vị thuốc theo phương pháp biện chứng luận trị của y học cổ truyền. Qua nghiên cứu bào chế và đánh giá tác dụng của thuốc TLTG trên thực nghiệm và trên lâm sàng, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1. Kỹ thuật bào chế, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của cao và chế phẩm cốm “Tiền liệt thanh giải” - Đã xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở cho vị thuốc Vương bất lưu hành/quả xộp. Các tiêu chí là phù hợp đối với một dược liệu và vị thuốc cổ truyền. - Đã đề xuất được quy trình chuẩn trong chiết xuất và bào chế chế phẩm cốm tan Tiền liệt thanh giải. Cao được tinh chế để thu nhỏ thể tích lượng thuốc cốm uống trong 1 ngày của bệnh nhân: 9g/ gói cốm x 2 gói/ngày. - Đã xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho cao và cốm Tiền liệt thanh giải với các chỉ tiêu về hình thức, định tính bằng sắc ký lớp mỏng có đối chiếu với dược liệu chuẩn và chất chuẩn; chỉ tiêu định lượng 2 hoạt chất là acid Oleanolic và acid Ursolic với hàm lượng trong cao là không thấp hơn 2,0 mg/g và 0,9mg/g; trong cốm là không thấp hơn 8,0 mg và 3,0 mg/gói 9g. - Đã nghiên cứu độ ổn định của cao và cốm TLTG bằng phương pháp lão hóa cấp tốc và theo dõi ở điều kiện thực cho thấy: các mẫu cao và cốm đạt được đúng các chỉ tiêu như tiêu chuẩn cơ sở đã đề ra trong thời gian theo dõi. Hạn của cao là 12 tháng và của cốm là 18 tháng ở điều kiện bảo quản dưới 300C, độ ẩm 75% . 2. Tính an toàn và một số tác dụng dược lý của cốm tan TLTG trên thực nghiệm - Tính an toàn của cốm tan TLTG + TLTG không gây độc tính cấp đối với động vật thí nghiệm khi dùng bằng đường uống với liều 75,0g/kg (cao gấp 15,6 lần liều tương đương liều điều trị). Vì vậy chưa xác định được độc tính cấp và chưa tính được LD50 của cốm tan TLTG trên chuột nhắt trắng theo đường uống. + TLTG không gây độc tính bán trường diễn trên thỏ khi được uống thuốc với liều tương đương với liều dùng trên người (1,2g/kg/ngày) và liều cao gấp 3 lần (3,6g/kg/ngày) trong liên tục 3 tháng. - Tác dụng dược lý của cốm tan TLTG + Trên mô hình gây phì đại lành tính tuyến tiền liệt bằng tiêm dưới da Testosteron kết hợp uống Bisphenol A trên chuột cống đực, cốm tan TLTG uống trong 4 tuần liên tục có xu hướng làm giảm trọng lượng tuyến tiền liệt và làm giảm mức độ phì đại tuyến tiền liệt trên hình ảnh vi thể tuyến tiền liệt của chuột cống trắng so với lô dùng Dutasterid 25µg/kg/ngày có ý nghĩa thống kê với liều 2,8g/kg/ngày (p<0,01) và với liều 5,6g/kg/ngày (p<0,05). + Cốm tan TLTG có tác dụng chống viêm mạn rõ rệt, làm giảm có ý nghĩa trọng lượng u hạt trên chuột nhắt trắng trên mô hình gây u hạt thực nghiệm bằng amiant. + Cốm tan TLTG không có tác dụng chống viêm cấp trên mô hình gây viêm màng bụng chuột và mô hình gây viêm chân chuột bằng carragenin. 3. Hiệu quả của cốm tan Tiền liệt thanh giải trong điều trị Phì đại lành tính tuyến tiền liệt trên lâm sàng Thuốc cốm tan TLTG có tác dụng điều trị rối loạn tiểu tiện ở bệnh nhân phì đại lành tính tuyến tiền liệt với kết quả khá và tốt đạt 96,15%. Sau 2 tháng điều trị, các triệu chứng rối loạn tiểu tiện đã giảm rõ rệt: - Tổng điểm IPSS giảm từ 24,02 xuống còn 4,56; mức độ rối loạn tiểu tiện nặng theo thang điểm IPSS giảm từ 56,9% xuống còn 0%, mức độ nhẹ tăng từ 0% lên 96,2%. Điểm chất lượng cuộc sống mức độ nặng giảm từ 15,4% xuống còn 0%, mức độ nhẹ tăng từ 0% lên 94,6% . - Lưu lượng nước tiểu trung bình tăng từ 3,33 1,61 ml/s lên 8,01 2,48 ml/s. - Thể tích nước tiểu tồn dư giảm từ 51,12 19,12ml xuống còn 9,26 1,64ml. - Nhóm dùng TLTG có tác dụng làm giảm đáng kể thể tích tuyến tiền liệt sau 2 tháng điều trị (từ 43,57cm3cm3 giảm còn 33,52cm3) (p<0,05). Nhóm đối chứng dùng Xatral, thể tích tuyến tiền liệt không thay đổi so với trước điều trị (p>0,05) . - Thuốc cốm tan TLTG không làm biến đổi các xét nghiệm sinh hóa máu (ALT, AST, ure, creatinin), huyết học (tổng phân tích máu) và xét nghiệm nước tiểu. Không có bệnh nhân nào có biểu hiện tác dụng không mong muốn đáng kể trên lâm sàng. - Thuốc cốm tan TLTG có tác dụng cải thiện tình trạng yếu sinh lý trên bệnh nhân phì đại lành tính tuyến tiền liệt.
Năm bắt đầu:	2012-01-01
Năm kết thúc:	2014-12-31
Xếp loại:	Khá
Tình trạng:	Đã hoàn thành
Phân loại sản phẩm:	Báo cáo phân tích
Địa chỉ ứng dụng:	Các cơ sở khám chữa bệnh trên cả nước
Bài báo liên quan:	0
Kinh phí đề tài:
Người tham gia:	Nguyễn Thị Tân, Trần Hữu Dàng (Chủ nhiệm), Lê Đình Khánh, Hoàng Văn Tùng, Trần Đình Bình